Columvi

Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 2,5 mg og 10 mg: Hvert hetteglass inneh.: Glofitamab 2,5 mg, resp. 10 mg, L-histidin, L-histidinhydrokloridmonohydrat, L-metionin, sukrose, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker til 2,5 ml, resp. 10 ml. pH: 5,5. Osmolalitet: 270-350 mosmol/kg.

Indikasjoner

Monoterapi for behandling av voksne med residiverende eller refraktært diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), etter ≥2 linjer med systemisk terapi.

Dosering

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Skal kun gis under tilsyn av helsepersonell med erfaring innen kreftbehandling og som har tilgang til egnet medisinsk støtte for å håndtere alvorlige reaksjoner forbundet med cytokinfrigjøringssyndrom (CRS). Minst 1 dose tocilizumab for bruk i tilfelle CRS må være tilgjengelig før infusjon ved syklus 1 og 2, og tilgang til ekstra dose tocilizumab innen 8 timer må sikres.

Forbehandling med obinutuzumab

Enkeltdose på 1000 mg obinutuzumab på syklus 1 dag 1 (7 dager før oppstart med glofitamab). Obinutuzumab gis som i.v. infusjon med hastighet 50 mg/time. Infusjonshastigheten kan økes med 50 mg/time hvert 30. minutt til maks. 400 mg/time. Se preparatomtalen for obinutuzumab for fullstendig informasjon om premedisinering, forberedelse, administrering og behandling av bivirkninger.

Profylakse og premedisinering

CRS-profylakse: Glofitamab gis til godt hydrerte pasienter sammen med anbefalt premedisinering for CRS (se tabell 1 nedenfor).
Tabell 1. Premedisinering før infusjon med glofitamab:

Behandlingssyklus (dag)	Pasienter som trenger premedisinering	Premedisinering	Administrering
Syklus 1 (dag 8 og 15); Syklus 2 (dag 1); Syklus 3 (dag 1)	Alle pasienter	I.v. glukokortikoid¹	Fullført minst 1 time før infusjon med glofitamab
		Smertestillende/febernedsettende oralt²	Minst 30 minutter før infusjon med glofitamab
		Antihistamin³	Minst 30 minutter før infusjon med glofitamab
Alle påfølgende infusjoner	Alle pasienter	Smertestillende/febernedsettende oralt²	Minst 30 minutter før infusjon med glofitamab
	Alle pasienter	Antihistamin³	Minst 30 minutter før infusjon med glofitamab
	Pasienter som opplevde CRS ved tidligere dose	I.v. glukokortidkoid^{1, 4}	Fullført minst 1 time før infusjon med glofitamab

¹20 mg deksametason eller 100 mg prednison/prednisolon eller 80 mg metylprednisolon. ²F.eks. 1 g paracetamol. ³F.eks. 50 mg difenhydramin. ⁴Skal gis i tillegg til premedisinering som kreves for alle pasienter.

Anbefalt dose for voksne inkl. eldre ≥65 år

Gis i.v. iht. opptrappingsplan til anbefalt dose på 30 mg (for å redusere CRS-risiko), etter fullført forbehandling med obinutuzumab på syklus 1 dag 1 (hver syklus er 21 dager). Anbefales i maks. 12 sykluser eller inntil sykdomsprogresjon eller uhåndterlig toksisitet.
Tabell 2. Doseopptrappingsplan:

Behandlingssyklus, dag		Glofitamabdose	Infusjonsvarighet
Syklus 1 (forbehandling og opptrappingsdose)	Dag 1	Forbehandling med obinutuzumab¹
	Dag 8	2,5 mg	4 timer²
	Dag 15	10 mg	4 timer²
Syklus 2	Dag 1	30 mg	4 timer²
Syklus 3-12	Dag 1	30 mg	2 timer³

¹Se Forbehandling med obinutuzumab. ²Kan forlenges med opptil 8 timer ved CRS av tidligere doser. ³Etter behandlende leges skjønn, dersom forrige infusjon ble godt tolerert. Ved CRS av tidligere doser bør 4 timer opprettholdes.

Pasientovervåkning

Alle pasienter må overvåkes for tegn/symptomer på CSR under infusjon og i minst 10 timer etter fullført infusjon av 1. dose glofitamab (2,5 mg i syklus 1 dag 8). Pasienter som opplevde CSR grad ≥2 ved tidligere infusjon bør overvåkes etter fullført infusjon. Alle pasienter må veiledes om risiko, tegn og symptomer på CRS, og rådes til å kontakte helsepersonell umiddelbart ved tegn/symptomer på CRS.

Håndtering av CRS

CRS bør identifiseres basert på klinisk presentasjon. Andre årsaker til feber, hypoksi og hypotensjon, som infeksjon eller sepsis, bør evalueres. Ved mistanke om CRS bør det behandles iht. ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) konsensusgradering, se tabell 3.
Tabell 3. ASTCT CRS-gradering og veileder til håndtering av CRS:

Grad	Håndtering av CRS	For neste planlagte glofitamabinfusjon
Grad 1 Feber ≥38°C	Hvis CRS oppstår under infusjon: - Avbryt infusjon og behandle symptomer - Start infusjonen på nytt med langsommere hastighet når symptomene forsvinner - Avbryt infusjonen hvis symptomene gjentar seg	- Påse at symptomene er borte i minst 72 timer før neste infusjon - Vurder langsommere infusjonshastighet¹
	Hvis CRS oppstår etter infusjon: - Behandle symptomer Hvis CRS varer >48 timer etter symptomatisk behandling: - Vurder kortikosteroider² - Vurder tocilizumab³
Grad 2 Feber ≥38°C og/eller hypotensjon som ikke krever vasopressorer og/eller hypoksi som krever lavstrømsoksygen via nesekanyle/blow-by	Hvis CRS oppstår under/etter infusjon: - Avbryt pågående infusjon og behandle symptomer - Gi kortikosteroider² - Vurder tocilizumab³	- Påse at symptomene er borte i minst 72 timer før neste infusjon - Vurder langsommere infusjonshastighet¹ - Overvåk pasienten etter infusjon
For grad 2: Bruk av tocilizumab Ikke overskrid 3 doser i løpet av en 6 ukers periode.
Hvis ingen tidligere bruk av tocilizumab eller 1 dose tocilizumab i løpet av de siste 6 ukene: - Gi 1. dose tocilizumab³ - Hvis ingen bedring innen 8 timer gis 2. dose tocilizumab³ - Vurder alternativ anticytokin- og/eller immunsuppressiv behandling etter 2 doser tocilizumab
Hvis 2 doser tocilizumab ble brukt i løpet av de siste 6 ukene: - Gi kun 1 dose tocilizumab³ - Hvis ingen bedring innen 8 timer, vurder alternativ anticytokin- og/eller immunsuppressiv behandling
Grad 3 Feber ≥38°C og/eller hypotensjon som krever vasopressor (med eller uten vasopressin) og/eller hypoksi som krever høystrømsoksygen via nesekanyle, ansiktsmaske, non-rebreather-maske eller Venturi-maske	Hvis CRS oppstår under/etter infusjon: - Avbryt pågående infusjon og behandle symptomer - Gi kortikosteroider² - Gi tocilizumab³	- Påse at symptomene er borte i minst 72 timer før neste infusjon - Vurder langsommere infusjonshastighet¹ - Overvåk pasienten etter infusjon - Hvis CRS grad ≥3 gjentar seg ved påfølgende infusjon, stopp infusjonen umiddelbart og seponer glofitamab permanent
Grad 4 Feber ≥38°C og/eller hypotensjon som krever flere vasopressorer (unntatt vasopressin) og/eller hypoksi som krever oksygen ved positivt trykk (f.eks. CPAP, BiPAP, intubasjon og mekanisk ventilasjon)	Hvis CRS oppstår under/etter infusjon: - Seponer glofitamab permanent og behandle symptomer - Gi kortikosteroider² - Gi tocilizumab³
For grad 3 og 4: Bruk av tocilizumab Ikke overskrid 3 doser tocilizumab i løpet av en 6 ukers periode.
Hvis ingen tidligere tocilizumabdose eller 1 dose i løpet av de siste 6 ukene: - Gi 1. dose tocilizumab³ - Hvis ingen bedring innen 8 timer eller rask progresjon av CRS, gi 2. dose tocilizumab - Etter 2 doser tocilizumab, vurder alternativ anticytokin- og/eller immunsuppressiv behandling
Hvis 2 doser tocilizumab ble brukt i løpet av de siste 6 ukene: - Gi kun 1 dose tocilizumab³ - Hvis ingen bedring innen 8 timer eller rask progresjon av CRS, vurder alternativ anticytokin- og/eller immunsuppressiv behandling

¹Kan forlenges med opptil 8 timer, avhengig av syklus. ²F.eks. 10 mg i.v. deksametason, 100 mg i.v. prednisolon, 1-2 mg/kg i.v. metylprednisolon pr. dag, eller tilsv. ³Tocilizumab 8 mg/kg i.v. (maks. 800 mg).

Forsinket/glemt dose Under doseringsopptrapping (ukentlig dosering): Dersom 2,5 mg-dosen er forsinket >1 uke etter forbehandling med obinutuzumab, gjenta forbehandling. Ved behandlingsfritt intervall på 2-6 uker etter 2,5 mg eller 10 mg dose, gjenta siste tolererte dose og gjenoppta planlagt doseopptrapping. Ved behandlingsfritt intervall på >6 uker etter 2,5 mg eller 10 mg dose, gjenta forbehandling med obinutuzumab og doseopptrapping. Etter syklus 2 (30 mg dose): Ved behandlingsfritt intervall på >6 uker mellom syklusene, gjenta forbehandling med obinutuzumab og doseopptrapping, deretter den planlagte behandlingssyklusen (30 mg dose).

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (totalbilirubin >1-≤1,5 × ULN eller ASAT >ULN). Sikkerhet og effekt ikke studert ved moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR 30-<90 ml/minutt). Sikkerhet og effekt ikke studert ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data.

Tilberedning/Håndtering Må fortynnes av helsepersonell ved bruk av aseptisk teknikk før i.v. administrering, se pakningsvedlegg for instruksjoner. Skal ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt i pakningsvedlegget.

Administrering Gis kun som i.v. infusjon gjennom en dedikert infusjonslinje. Skal ikke gis som en i.v. push eller bolus.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

CD20-negativ sykdom: Begrensede data for behandling av pasienter med CD20-negativ DLBCL. Disse pasientene kan ha mindre nytte sammenlignet med CD20-positive DLBCL-pasienter. Potensiell nytte/risiko ved behandling av CD20-negativ DLBCL bør vurderes. Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS): Er sett, inkl. livstruende reaksjoner. Tegn inkluderer feber, takykardi, hypotensjon, frysninger og hypoksi. IRR kan være klinisk umulig å skille fra manifestasjoner av CRS. Økte leverfunksjonstester (ASAT og ALAT >3 × ULN og/eller totalbilirubin >2 × ULN) er sett. Pasienten skal premedisineres (se Dosering). Pasienten skal informeres om risiko for CRS og tegn/symptomer, samt instrueres om å kontakte lege øyeblikkelig ved tegn/symptomer. Pasienten bør få pasientkort som beskriver symptomer på CRS, og instrueres om å ha kortet med seg til enhver tid. Interaksjon med CYP450-substrater: Se Interaksjoner. Alvorlige infeksjoner: Er sett, f.eks. sepsis og lungebetennelse. Skal ikke gis ved aktiv infeksjon. Forsiktighet bør utvises ved tilbakevendende/kroniske infeksjoner i anamnesen, underliggende tilstander som kan disponere for infeksjoner eller tidligere betydelig immunsuppressiv behandling. Pasienten bør overvåkes før og under behandling for bakterie-, sopp- og nye/reaktiverte virusinfeksjoner, og hensiktsmessig behandling gis. Pasienten bør instrueres om å kontakte lege ved tegn/symptomer på infeksjon. Febril nøytropeni: Er sett. Pasienter med dette bør evalueres for infeksjon og behandles umiddelbart. Tumour flare-reaksjon: Er sett. Manifestasjoner inkluderer lokalisert smerte og hevelse. Tumour flare-reaksjon innebærer ikke behandlingssvikt eller tumorprogresjon. Spesifikke risikofaktorer er ikke identifisert, men det er økt risiko for morbiditet pga. masseeffekt sekundært til tumour flare-reaksjon ved store tumorer lokalisert i umiddelbar nærhet av luftveier og/eller vitalt organ. Overvåkning og evaluering på kritiske anatomiske steder anbefales og behandles som klinisk indisert. Kortikosteroider og analgetika bør vurderes som behandling. Tumorlysesyndrom (TLS): Er sett. Pasienter med høy tumorbelastning, raskt proliferative tumorer, nedsatt nyrefunksjon eller dehydrering har større risiko for TLS, og bør overvåkes nøye med passende laboratorie- og kliniske tester for elektrolyttstatus, hydrering og nyrefunksjon. Profylaktiske tiltak med anti-hyperurikemiske legemidler (f.eks. allopurinol, rasburikase) og tilstrekkelig hydrering bør vurderes før forbehandling og behandling. Behandling av TLS kan omfatte aggressiv hydrering, korrigering av elektrolyttavvik, behandling med anti-hyperurikemiske midler og støttebehandling. Vaksinasjon: Sikkerhet ved immunisering med levende vaksiner under/etter behandling er ikke studert. Vaksinasjon med levende vaksiner anbefales ikke under behandling. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ved symptomer på nevrologiske bivirkninger og/eller CRS bør bilkjøring/bruk av maskiner unngås inntil symptomene har forsvunnet.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ingen interaksjonsstudier er utført. Behandlingsoppstart av glofitamab gir økt cytokinnivå som kan hemme CYP450-enzymer og gi svingninger i konsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler. Pasienter som bruker CYP450-substrater med lav terapeutisk indeks (f.eks. warfarin, ciklosporin) bør overvåkes ved oppstart av glofitamabbehandling, da samtidig bruk kan gi toksisitet, effektmangel eller bivirkninger.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetIngen data. Passerer placenta og kan gi føtal B-celledeplesjon. Anbefales ikke under graviditet og til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Kvinnelige pasienter bør informeres om potensiell skade på fosteret ved behandling, og rådes til å kontakte behandlende lege dersom graviditet oppstår. Fertile kvinner må bruke svært effektiv prevensjon under og i minst 2 måneder etter avsluttet behandling.

AmmingUtskillelse i morsmelk er ukjent. Humant IgG er kjent for å være tilstede i morsmelk. Kvinner bør rådes til å slutte å amme under og i 2 måneder etter avsluttet behandling.

FertilitetIngen data.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Anemi, nøytropeni, trombocytopeni
Vanlige	Febril nøytropeni (inkl. nøytropen infeksjon), lymfopeni
Gastrointestinale
Svært vanlige	Diaré, forstoppelse, kvalme
Vanlige	Brekning, gastrointestinal blødning (inkl. tykktarmsblødning, mageblødning)
Generelle
Svært vanlige	Feber
Hud
Svært vanlige	Utslett¹
Immunsystemet
Svært vanlige	Cytokinfrigjøringssyndrom
Infeksiøse
Svært vanlige	Viral infeksjon²
Vanlige	Bakteriell infeksjon³, fungal infeksjon (inkl. øsofaguscandidiasis, oral candidiasis), nedre luftveisinfeksjoner (inkl. bronkitt), pneumoni, sepsis (inkl. septisk sjokk), urinveisinfeksjon (inkl. escherichia-infeksjon i urinveiene), øvre luftveisinfeksjon⁴
Nevrologiske
Svært vanlige	Hodepine
Vanlige	Somnolens, tremor
Mindre vanlige	Myelitt (forekom samtidig med CRS)
Psykiske
Vanlige	Forvirringstilstand
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi
Vanlige	Hyponatremi, tumorlysesyndrom
Svulster/cyster
Svært vanlige	Tumour flare-reaksjon
Undersøkelser
Vanlige	Økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt bilirubin i blod, økt GGT, økte leverenzymer

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Anemi, nøytropeni, trombocytopeni
Gastrointestinale	Diaré, forstoppelse, kvalme
Generelle	Feber
Hud	Utslett¹
Immunsystemet	Cytokinfrigjøringssyndrom
Infeksiøse	Viral infeksjon²
Nevrologiske	Hodepine
Stoffskifte/ernæring	Hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi
Svulster/cyster	Tumour flare-reaksjon
Vanlige
Blod/lymfe	Febril nøytropeni (inkl. nøytropen infeksjon), lymfopeni
Gastrointestinale	Brekning, gastrointestinal blødning (inkl. tykktarmsblødning, mageblødning)
Infeksiøse	Bakteriell infeksjon³, fungal infeksjon (inkl. øsofaguscandidiasis, oral candidiasis), nedre luftveisinfeksjoner (inkl. bronkitt), pneumoni, sepsis (inkl. septisk sjokk), urinveisinfeksjon (inkl. escherichia-infeksjon i urinveiene), øvre luftveisinfeksjon⁴
Nevrologiske	Somnolens, tremor
Psykiske	Forvirringstilstand
Stoffskifte/ernæring	Hyponatremi, tumorlysesyndrom
Undersøkelser	Økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt bilirubin i blod, økt GGT, økte leverenzymer
Mindre vanlige
Nevrologiske	Myelitt (forekom samtidig med CRS)

¹Inkl. kløende utslett, makulopapuløst utslett, dermatitt, akneiform dermatitt, eksfoliativ dermatitt, erytem, palmarerytem, kløe, erytematøst utslett.

²Inkl. covid-19, covid-19-pneumoni, herpes zoster, influensa, oftalmisk herpes zoster.

³Inkl. vaskulær utstyrsinfeksjon, campylobacter-infeksjon, bakteriell galleveisinfeksjon, bakteriell urinveisinfeksjon, clostridioides difficile-infeksjon, escherichia-infeksjon, peritonitt.

⁴Inkl. sinusitt, nasofaryngitt, kronisk sinusitt, rhinitt.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Ingen erfaring med overdosering.

BehandlingNøye overvåkning for bivirkninger, og egnet symptomatisk behandling iverksettes.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeGlofitamab er et bispesifikt monoklonalt antistoff som binder seg bivalent til CD20 uttrykt på overflaten av B-celler og monovalent til CD3 i T-cellereseptorkomplekset uttrykt på overflaten av T-celler. Ved samtidig binding til CD20 på B-cellen og CD3 på T-cellen, medierer glofitamab dannelsen av en immunologisk synapse med påfølgende potent T-celleaktivering og proliferasjon, sekresjon av cytokiner og frigjøring av cytolytiske proteiner som resulterer i lysis av B-celler som uttrykker CD20.

AbsorpsjonC_max nås på slutten av i.v. infusjon og avtar bieksponensielt.

FordelingSentralt Vd: 3,33 liter. Perifert Vd: 2,18 liter.

Halveringstid6,54 dager.

MetabolismeIkke studert. Antistoffer fjernes primært ved katabolisme.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Oppbevares i ytterkartongen for å beskytte mot lys. Fortynnet oppløsning for i.v. infusjon: Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er vist i maks. 72 timer ved 2-8°C og 24 timer ved 30°C, etterfulgt av en maks. infusjonstid på 8 timer. Bør fra et mikrobiologisk sysnpunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som normalt vil være <24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning er utført under aseptiske forhold.

Pakninger, priser og refusjon

Columvi, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
2,5 mg	1 stk. (hettegl.) 040601	-	12 268,40	C
10 mg	1 stk. (hettegl.) 577074	-	48 209,10	C

SPC (preparatomtale)

Columvi KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 2,5 mg

Columvi KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

07.07.2023

Sist endret: 14.11.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)